НефАЗ-5222 выделяется оригинальным дизайном: у автобуса необычная тонкая светодиодная оптика, двухъярусные фары. Основой послужил НефАЗ-5299, но конструкция глобально модернизирована: кузов несущий, наружные панели выполнены из композитных материалов, крыша — из сэндвич-панелей. Багажное отделение не снаружи, а в салоне, также есть возможность разместить поклажу на колёсных арках и стеллажах.